La atrofia muscular espinal (AME) es una afección genética poco común que afecta la capacidad de una persona para controlar el movimiento muscular. La mayoría de los tipos de AME se diagnostican en bebés, pero la afección a veces comienza en la edad adulta.
Actualmente no existe cura para la AME, pero la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha aprobado recientemente varios tratamientos nuevos para la AME tipo 1 y tipo 2, incluidas terapias genéticas innovadoras, con muchos más tratamientos potenciales en el horizonte.
Tipos de SMA
Las mutaciones en el gen SMN1 causan AME. La cantidad de copias de otro gen, conocido como SMN2, afecta la gravedad de la afección. SMN1 y SMN2 proporcionan instrucciones para producir una proteína llamada neurona motora de supervivencia (SMN).
La SMN es necesaria para mantener las neuronas motoras, las células que transmiten señales desde el cerebro y la médula espinal, diciéndoles a los músculos que se contraigan y permitiendo que el cuerpo se mueva.
Los síntomas de la AME incluyen:
- brazos y piernas débiles
- incapacidad para pararse o sentarse sin apoyo
- problemas para respirar
Dependiendo de la cantidad de copias de SMN2 que tenga una persona, existen varios tipos diferentes de AME.
Tipo 1 SMA
Las personas con AME tipo 1 suelen tener solo dos genes SMN2.
La AME de tipo 1 es la forma más común y más grave de AME. Los síntomas de la AME tipo 1, también conocida como enfermedad de Werdnig-Hoffman, tienden a comenzar en los primeros 6 meses después del nacimiento.
La esperanza de vida de los niños con este tipo de AME solía ser de unos 2 años. Sin embargo, las perspectivas están mejorando debido a nuevos tratamientos. Ahora, los niños diagnosticados con este tipo de AME pueden sobrevivir varios años.
Tipo 2 SMA
Las personas con AME tipo 2 o intermedia suelen tener tres o más genes SMN2. Los síntomas de la AME tipo 2 generalmente comienzan cuando el bebé tiene entre 7 y 18 meses de edad.
Tipos menos comunes
La AME tipo 3, también llamada AME de inicio tardío o enfermedad de Kugelberg-Welander, es una forma menos grave de AME. Los síntomas suelen comenzar después de los 18 meses.
Los síntomas de la AME tipo 4, o de inicio en la edad adulta, generalmente comienzan en la edad adulta temprana, con mayor frecuencia después de los 35 años.
También existen otras formas menos comunes de AME que son causadas por mutaciones en otros genes.
Investigación y ensayos clínicos
La investigación de nuevos tratamientos para la AME está en curso.
Muchos investigadores creen que se necesitará una combinación de tratamientos para brindar el mayor beneficio.
Actualmente, se están investigando una variedad de mecanismos diferentes. Éstos incluyen:
Corrección del gen SMN1
La empresa farmacéutica Novartis fabrica onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma), un medicamento intravenoso destinado a tratar la AME en niños menores de 2 años.
La compañía está estudiando un medicamento similar que se administraría por vía intratecal (inyectado en el líquido que rodea la médula espinal). Este método de administración podría hacer que esta opción de tratamiento esté disponible para pacientes mayores con AME.
Los investigadores también están estudiando el uso de una nueva tecnología de edición de ADN llamada CRISPR / Cpf1 para convertir el gen SMN2 en un gen similar al SMN1. Esta investigación se encuentra en sus primeras etapas, pero podría potencialmente resultar en una cura si resulta eficaz como tratamiento en humanos.
Modificación de los genes SMN2
Novartis también está trabajando en un fármaco llamado branaplam (LMI070), cuyo objetivo es aumentar la cantidad de proteína SMN funcional que produce el gen SMN2. El agente se está estudiando ahora en ensayos pequeños de fase I y fase II en bebés con AME tipo 1.
Shift Pharmaceuticals está desarrollando un fármaco llamado E1v1.11, cuyo objetivo es tratar todos los tipos de AME mediante el uso del propio genoma de una persona para aumentar la producción de proteína SMN.
E1v1.11 es un oligonucleótido antisentido (ASO) que se encuentra actualmente en pruebas con animales.
Dirigirse a la función muscular
Cytokinetics y Astellas Pharma están desarrollando reldesemtiv, un activador rápido de la troponina del músculo esquelético (FSTA) que se cree que conduce a un aumento en la capacidad de los músculos esqueléticos para contraerse.
El agente ya ha mostrado resultados prometedores para aquellos con AME tipo 2, tipo 3 y tipo 4 en un ensayo clínico de fase II.
Apitegromab, que Scholar Rock desarrolló, mejora el crecimiento muscular al inhibir la activación de un inhibidor del crecimiento muscular conocido como miostatina.
Este medicamento tiene como objetivo mejorar la función motora en personas con AME. Se está realizando un ensayo de prueba de concepto de fase II en personas con AME de los tipos 2 y 3. Un análisis intermedio del ensayo ya ha mostrado posibles beneficios, y se espera que se publiquen más datos este año.
Biogen, el fabricante de nusinersen (Spinraza), también está desarrollando BIIB110 (trampa de ligando ActRIIA / B). Este agente inhibe tanto la miostatina como factores relacionados conocidos como activinas. Actualmente se encuentra en la fase I de desarrollo.
Es importante tener en cuenta que apuntar al músculo no soluciona el problema genético subyacente que causa la AME. Por lo tanto, es más probable que los medicamentos que mejoran la función muscular se usen en combinación con otras terapias que actúan sobre los genes SMN.
Protección de las neuronas motoras
Las neuronas motoras son las células nerviosas que se deterioran en las personas con AME. Los investigadores buscan encontrar nuevas terapias que eviten que las neuronas motoras se vuelvan disfuncionales.
Estos tipos de terapias, si tienen éxito, probablemente se usarán en combinación con otros medicamentos que abordan el problema genético subyacente en la AME.
Opciones de tratamiento actuales
Se han aprobado tres fármacos para la AME.
Nusinersen (Spinraza)
Spinraza fue aprobado por la FDA en 2016 para tratar todas las formas de AME en niños y adultos.
Es un oligonucleótido antisentido que actúa aumentando la producción de la proteína SMN de longitud completa y se administra por vía intratecal (se inyecta en el líquido que rodea la médula espinal) como tratamiento de una sola vez.
Se demostró que Spinraza es beneficioso en aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes con AME de inicio infantil tipo 1 que lo recibieron.
Onasemnogene abeparovec-xioi (Zolgensma)
Zolgensma, aprobada en 2019, es una terapia génica que está aprobada para tratar solo a niños menores de 2 años con AME. Con este agente, un vector viral entrega un gen SMN humano funcional a las neuronas motoras.
Risdiplam (Evrysdi)
Evrysdi fue aprobado por la FDA en 2020 para tratar la AME en pacientes de 2 meses o más. Es un modificador de empalme SMN2 de molécula pequeña que se administra por vía oral.
Otros tratamientos
Varias otras terapias pueden ayudar con la debilidad muscular y mejorar la independencia de las personas con AME, que incluyen:
- terapia física
- terapia ocupacional
- rehabilitación
- dispositivos de asistencia, como aparatos ortopédicos, aparatos ortopédicos y sillas de ruedas
panorama
El tiempo es fundamental cuando se trata de tratamientos de AME. Los estudios han demostrado que muchos tratamientos nuevos funcionan mejor antes de que los niños comiencen a tener síntomas, o tan pronto como sea posible después del diagnóstico, en comparación con los que esperan para comenzar el tratamiento.
Los nuevos tratamientos aprobados en los últimos años han ofrecido a las personas con AME mejoras en la función motora y una vida prolongada para aquellos con las formas más graves de AME.
Si bien actualmente no existe una cura para la AME, se están realizando importantes investigaciones. A medida que los investigadores aprendan más sobre la edición de genes y otros enfoques para tratar las causas genéticas subyacentes de la AME, es probable que el escenario cambie rápidamente.
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