Diasoma: padre-hijo desarrollando nanotecnología para mejorar la eficacia de la insulina

Bob Geho se refiere a sí mismo como un "evangelista del hígado" cuando se trata de mejorar el cuidado de la diabetes. Eso es porque tiene la misión sagrada de conseguir que la insulina se absorba mejor en los cuerpos de las personas con discapacidad (personas con diabetes), utilizando nanotecnología dirigida a ese órgano.

El hombre de 50 años de Cleveland, OH, también vive con el tipo 1, diagnosticado durante la universidad a principios de los 90. Ese fue un momento que le cambió la vida y que cambió no solo la forma en que pensaba sobre su propia salud, sino que también lo puso en una carrera en la ciencia médica que su padre había allanado antes que él.

En la actualidad, es director ejecutivo de Diasome Pharmaceuticals, una empresa emergente con sede en Cleveland, que desarrolla nanotecnología conocida como HDV (abreviatura de Hepatocyte Directed Vesicles), que se inyectaría como un complemento de insulina o se tragaría como una pastilla. Se adheriría a la insulina, lo que haría que el medicamento se absorbiera mejor en las células metabólicas del hígado (en lugar de en los músculos o la grasa) antes de volver a ser liberado al torrente sanguíneo.

En resumen, este compuesto dirigido al hígado podría cambiar el funcionamiento de la insulina, porque si bien el medicamento obviamente salva vidas, obtener la dosis correcta es un gran desafío, plagado de conjeturas y riesgos. Es bien sabido que la insulina inyectada no funciona lo suficientemente rápido en el cuerpo, por lo que el producto de Diasome podría ser una solución revolucionaria.

“La revolución que tiene que suceder, y que yo veo como vanguardia, es una necesidad de este tipo de terapia con insulina (más precisa y predecible)”, dice Geho. “En general, no se comprende bien ni en la industria farmacéutica ni en la práctica clínica de rutina por qué la insulina no funciona en el hígado como debería, y creemos que esto cambiaría drásticamente el día a día de la terapia con insulina. Queremos darle la vuelta a todo esto ".

Padre e hijo abordan la investigación sobre la diabetes

Geho nunca soñó que seguiría los pasos de su famoso padre investigador médico, el Dr. W. Blair Geho. Su padre ingresó a la escuela de medicina a principios de los años 60 y estuvo bajo el ala del gran farmacólogo Dr. Earl Sutherland Jr., quien ganó un premio Nobel en 1971 por su trabajo en química de proteínas y fue parte del equipo que identificó “el misterio proteína del glucagón ”en los años 70.

Al estudiar con Sutherland, el anciano Geho aprendió la base del conocimiento que usaría para desarrollar insulina específica para el hígado años más tarde. Geho se unió a Procter & Gamble en los años 60 y ayudó a construir la División de Investigación de la compañía, que según su hijo le dio más información sobre el proceso químico del cuerpo que aquellos que trabajaban directamente en Pharma debido a la investigación de P&G sobre la pasta de dientes Crest, que profundizó en el metabolismo óseo. Mientras estuvo en P&G, Blair Geho también dirigió el desarrollo de Didronel, el primer fármaco de bisfosfonato aprobado para uso humano, y Osteoscan, el primer agente de obtención de imágenes óseas.

Blair Geho no tenía ninguna conexión personal con la diabetes, aparte de los miembros de la familia con tipo 2, pero su investigación lo llevó por el camino de la insulina específica para el hígado. A principios de los 90, fundó la empresa tecnológica SDG Inc. en Cleveland como una forma de continuar su trabajo desarrollando técnicas para mejorar la administración de insulina en los diabéticos.

Aproximadamente en ese momento, a principios de los 90, su hijo Bob estaba estudiando música y planeaba convertirse en director de orquesta (después de graduarse de la escuela de negocios, a la que ingresó como un "respaldo" en caso de que la música no se materializara). Pero un examen físico de rutina llevó a un diagnóstico de tipo 1, y la primera llamada después de ver a su propio médico fue a su padre. A partir de ese momento, la diabetes se convirtió en su mundo, personal y profesionalmente. Ya han pasado 26 años.

“Mi padre estaba comenzando SDG y continuaba su odisea de crear un dispositivo de terapia de insulina, así que fui allí y me mojé los pies… el resto, como dicen, es historia”, dice Geho. "Salté del mundo de la música y me intrigó mucho la mentalidad (de mi padre) y ese tipo de investigación sobre la diabetes".

Los dos han estado en un camino conjunto desde entonces, al frente de varias startups, todas con el mismo objetivo: lograr que esta terapia de insulina oral e inyectable de HDV a través de las fases de investigación y en el mercado. La empresa de tecnología de cartera SDG creada en 1994 se encuentra ahora en su vigésimo quinto año, y el equipo de padre e hijo también fundó conjuntamente Diasome Pharmaceuticals, ahora en su decimoquinto año. Después de un período de inactividad en el que han estado trabajando silenciosamente en la ciencia y la financiación, Bob Geho volvió a ocupar el cargo de director ejecutivo y director de Diasome hace unos años y su padre ahora se desempeña como director científico.

Su misión no ha cambiado y Geho nos dice que se están acercando más que nunca.

El concepto detrás de Diasome

Realmente, el concepto de tecnología HDV (vesículas dirigidas por hepatocitos) es bastante simple de entender: hacer que la insulina funcione en su cuerpo como debería, como lo hace en aquellos sin diabetes.

Como dice Geho: “¿Por qué podemos inyectarnos el doble de insulina que un no diabético sano, pero aún así tenemos niveles altos de glucosa en sangre? Porque la insulina no funciona como debería en el cuerpo ".

Esto ilustra la necesidad de terapia más allá de simplemente hacer que la insulina entre en nuestros cuerpos, dice.

En los que no tienen diabetes, la comida activa la insulina del páncreas, pero primero llega al hígado, donde se almacena aproximadamente el 65% de la glucosa. Pero para nosotros, las personas con discapacidad, la insulina subcutánea que tomamos es utilizada primero por las células grasas y musculares y no por el hígado. Entonces, cuando tomamos insulina a la hora de una comida, en lugar de que el hígado almacene hasta dos tercios de la glucosa que ingerimos, casi toda ella pasa por el hígado y llega a la sangre. Solo los hepatocitos en el hígado pueden almacenar y luego liberar la glucosa, pero eso no es lo que sucede con la insulina que estamos usando.

Piense en ello como el "efecto de la farola", en el que alguien está parado bajo una farola en la noche buscando sus llaves o una moneda que se le cayó, a unas cuadras de donde realmente la dejó; alguien pregunta por qué no están buscando más cerca de donde se dejó caer, y el buscador responde: "Mejor luz aquí". Eso es el equivalente a lo que está sucediendo con el HDV y la insulina, dice Geho; el hígado es la oscuridad y la insulina simplemente no llega allí para funcionar de manera efectiva. Más bien, solo va hacia donde está la luz y los PWD se quedan esperando que funcione.

Geho señala que los datos de resultados recientes del Jaeb Center y T1D Exchange muestran resultados sombríos sobre cómo pocas personas con diabetes están alcanzando sus metas de A1C o de resultados. Con HDV, pueden ayudar a que brille un poco más de luz en esas áreas oscuras y ayudar a que la insulina funcione mejor, dice.

Si bien su tecnología HDV se está sometiendo a ensayos clínicos, la visión de un prototipo de producto podría involucrar algunas opciones diferentes:

• Diasome podría comercializar HDV para que los pacientes lo agreguen al vial o bolígrafo que están usando en incrementos de 20 nanómetros. Las nanopartículas de HDV se adherirían a la insulina y permitirían que una cierta parte de ella, cuando se inyectara en el cuerpo, ingresara al hígado de la PWD. Nada sobre la estructura de la insulina cambiaría, por lo que es simplemente un complemento de los medicamentos para el mantenimiento de la vida que ya usamos todos los días.

• Esa solución HDV podría venderse directamente en el paquete con los productos de insulina existentes, para que los pacientes la agreguen a sus bolígrafos, viales o cartuchos de la bomba cuando estén listos. Pero es más probable que se venda como un producto separado, ya que los desarrolladores de insulina pueden no estar interesados ​​en combinarlo con sus productos.

• O si las asociaciones se materializaran con los fabricantes de insulina Lilly, Novo y Sanofi, podría haber una manera de agregar el HDV a esos productos de insulina durante el proceso de producción, como un ingrediente que hace que sus insulinas sean más efectivas.

• Diasome también está desarrollando una forma de cápsula oral, que contiene cinco unidades de moléculas de insulina HDV.

"Es una idea casi alarmantemente simple", dice Geho. "Nadie más en el mundo de la insulina está considerando una terapia de insulina a la hora de las comidas dirigida al hígado, y eso deja a Diasome al frente, posiblemente por sí solo".

¿Una gran supervisión de la insulina?

Como él mismo es un tipo 1, Geho está agradecido por las insulinas que tenemos hoy, pero ciertamente no está contento.

“Ahora, me encanta poder inyectarme 15 minutos antes de una comida, en lugar de tiempos más prolongados antes de eso. Aprecio eso y amo lo que estas empresas nos están dando para hacer eso. Pero es un producto terrible desde el punto de vista del día a día. Realmente no podrías diseñar un producto peor. Esa es la razón por la que existimos, para cambiar eso y desarrollar una tecnología que permita que nuestra insulina comprenda el metabolismo de la glucosa ".

Geho incluso dice que las nuevas insulinas inyectables más rápidas, incluida la Fiasp de acción más rápida de Novo, enfrentan el mismo desafío porque no resolverán el problema de penetrar en el hígado. La insulina inhalada como Afrezza es un animal un poco diferente, porque ingresa a los pulmones en lugar de al hígado, dice.

Pero no puede entender por qué esta vía hepática ha sido casi ignorada hasta la fecha.

"En cierto nivel, la gente debería estar indignada porque las compañías de insulina no nos están contando esta historia", dice Geho. “Todos los estudiantes de secundaria aprenden que el hígado almacena glucosa, pero por alguna razón los fabricantes de insulina Pharma no parecen darse cuenta de eso. Es desconcertante ".

Si bien los gigantes farmacéuticos Lilly y Novo han abandonado sus propias terapias de insulina dirigidas al hígado, sigue habiendo bastante interés en el área de investigación, dice.

Soporte JDRF de estudios de insulina y hígado

Entonces, ¿por qué Diasome no se ha movido más rápido en los últimos cinco años? Geho señala que ha habido bastante cambio y "pensamiento ampliado" en el mundo de la insulina. Esto ha sido ayudado por el T1DFund de JDRF, fundado en 2015 para reducir la brecha entre los avances científicos y las soluciones comerciales.

En 2017, ese fondo de inversión asumió la investigación de Diasome como uno de sus proyectos, lo que ha impulsado sus estudios clínicos en los últimos años. Parte de eso también implica mirar más allá de la A1C en la investigación clínica, de modo que otros resultados como la hipoglucemia reducida y el tiempo en rango (TIR) ​​también se examinen a medida que desarrollan esta terapia de insulina HDV.

"Estamos tratando de ser lo más progresistas posible", nos dice Geho.

Hasta la fecha, Diasome ha completado tres estudios clínicos en humanos de su nanotecnología HDV en PWD con tipo 1:

• Su estudio multicéntrico doble ciego “Bueno a excelente” de fase 2 que comparó HDV inyectado agregado a insulina de acción rápida (lispro) versus lispro sola en 42 pacientes con niveles basales de A1C entre 6,9% y 7,9% durante seis semanas de dosificación.

• Su estudio cruzado doble ciego “Bomba de insulina” de fase 2 que comparó HDV inyectado agregado a lispro versus lispro solo en siete sujetos en infusión continua de insulina subcutánea durante tres semanas.

• Su estudio multicéntrico, doble ciego, Fase 2b “InSulin Liver Effect” (ISLE-1) que incluyó a 176 pacientes y comparó HDV inyectado agregado a lispro versus lispro solo durante seis meses de dosificación.

En el futuro, se están realizando más investigaciones y ya se están realizando:

• La primera PWD tipo 1 se inscribió en un ensayo clínico de fase 2 conocido como "estudio OPTI-1", que analiza las pautas de dosificación para las inyecciones de HDV. Es un estudio de seis meses que comenzó en marzo de 2019 y se espera que inscriba a 60 personas. Aquí hay un comunicado de prensa sobre ese estudio.

• Si todo sale según lo planeado, Diasome espera trabajar con la FDA en 2019 para finalizar los protocolos de ensayos clínicos de Fase 3, y esos podrían comenzar a principios de 2020. Si es así, espera tener aditivos de HDV en el mercado para 2022.

La ciencia y el concepto son muy intrigantes, así como la misión: hacer que cada unidad de insulina funcione mejor con el sistema metabólico normal del cuerpo, haciendo que todas las insulinas sean más efectivas y mucho más seguras. ¡Seguro que será interesante ver a Diasome y esta terapia HDV avanzar!

Ah, ¿y Geho todavía tiene algo de música en su vida?

Se ríe y nos dice que sus cuatro hijos tocan el piano, pero que en su mayor parte la música es ahora una forma estrictamente personal de ayudar a aclarar su mente cuando es necesario. La orquesta principal que dirige estos días tiene que ver con la terapia con insulina, y la esperanza es que resulte ser para la comunidad diabética lo que Mozart fue para el mundo de la música.