Denise Faustman, MD, PhD, es conocida en muchos círculos como una de las figuras más controvertidas en la investigación sobre la cura de la diabetes tipo 1 (DT1). Ha recaudado millones de dólares y olas de esperanza con su trabajo, pero también ha sido rechazada por la comunidad de investigadores. Sin embargo, sigue adelante con su innovador enfoque de curación basado en vacunas, sin dejar que los detractores la desanimen.
Esta es su historia.
Motivado de niño
Nacido en Royal Oak, Michigan, el Dr. Faustman ahora dirige el Laboratorio de Inmunobiología en el Hospital General de Massachusetts (MGH) y la Escuela de Medicina de Harvard en Boston.
Cuando era niña, Faustman recuerda cuánto le disgustaba el tono y el enfoque general de su pediatra.
"Era muy severo y no hablaba mucho", dice Faustman. "Pensé que podría hacer un mejor trabajo que este tipo".
Y entonces se propuso convertirse en doctora, haciendo una gran cantidad de investigación a lo largo de la escuela secundaria y la universidad. En el transcurso de una década después de la universidad, Faustman obtuvo su doctorado, doctorado y posdoctorado, siempre impulsada por la pasión por la investigación.
Trabajó como médica práctica en una clínica de diabetes durante varios años, pero le dice a DiabetesMine que encontró que el trabajo estaba lleno de dar malas noticias a los pacientes, seguidas de conferencias de "Debbie Downer" sobre azúcar en sangre, colesterol, complicaciones, etc. Finalmente, encontró el camino de regreso a la investigación.
"Me gustaba hacer preguntas, así que pensé que tal vez el mundo académico era un buen camino a seguir", explica Faustman, quien comenzó a trabajar en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis con el legendario Dr. Paul Eston Lacy, conocido por ser pionero en células de islotes. el trasplante como posible tratamiento para la diabetes.
Lacy también fue uno de los primeros en la investigación de la diabetes en identificar y aislar las células secretoras de insulina del páncreas de ratas.
Trabajo de trasplante temprano
“Mi trabajo con Lacy se centró en hacer que las células de los islotes fueran 'invisibles', adelantando el trabajo a los humanos para que no tuviéramos necesidad de administrar medicamentos inmunosupresores a los pacientes después de un trasplante”, explica Faustman.
Cuando Faustman dejaba la Universidad de Washington, habían realizado el primer trasplante de células de los islotes en 1989 con la esperanza de que la cura para la diabetes Tipo 1 estuviera a la vuelta de la esquina. Esta investigación también contribuyó de manera significativa a la creación de la organización JDRF centrada en la diabetes Tipo 1.
“Era el único lugar del mundo que había aislado una celda de islote”, dice Faustman. "MGH y Harvard me reclutaron; me instalaron en un laboratorio para comenzar el aislamiento y el trasplante de células de los islotes".
El trabajo de trasplante de células de islotes temprano de Faustman se centró en colocar islotes en pacientes con diabetes Tipo 1 que también se sometían a trasplantes de riñón.
"Pensamos que si ya estaban tomando las cosas desagradables, los medicamentos inmunosupresores, para el trasplante de riñón, era una buena oportunidad para un trasplante de células de los islotes".
En unas pocas semanas o un par de meses, Faustman y su equipo en Harvard descubrirían que las células de los islotes estaban muertas mientras que el riñón aún funcionaba bien.
“Probablemente hicimos de 8 a 12 trasplantes antes de tener una mala respuesta clara como el cristal”, recuerda Faustman.
Hoy, dado lo que sabemos sobre el ataque continuo del sistema inmunológico a las células pancreáticas, este resultado no es sorprendente. Sin embargo, en ese momento, a finales de los 80 y principios de los 90, los investigadores de la diabetes operaban bajo el supuesto de que el sistema inmunológico atacaba solo una vez, en el momento del diagnóstico.
Contra la comunidad
“Después de ver tantos trasplantes fallidos, dije: 'Oye, espera un minuto. Es evidente que aquí sigue ocurriendo un problema autoinmune ", recuerda Faustman. “Esa fue mi primera experiencia en oponerse a la comunidad. Simplemente asumieron que la autoinmunidad se había ido, pero algunos levantamos la mano y señalamos que la autoinmunidad seguía siendo un gran problema y que no éramos muy populares ”.
Efectivamente, en el transcurso de la próxima década, la idea de que la autoinmunidad continúa en personas con diabetes Tipo 1 se aceptó ampliamente.
"Cuando empezamos a decir que las células de los islotes no eran la cura para la diabetes, fue entonces cuando debería haber aprendido todo el 'mantén la boca cerrada' si vas a ir en contra de donde va el dinero".
Faustman comenzó su enfoque poco convencional de centrarse en la vacuna genérica Bacillus Calmette Guerin (BCG), debido a su conocida inducción del factor de necrosis tumoral (TNF) y células T reguladoras, que tienen la capacidad de matar las células T malas que causan la diabetes tipo 1.
Sus primeros resultados en ratones de laboratorio crearon mucho entusiasmo, pero como otros investigadores no pudieron reproducir sus resultados, el escepticismo entre la comunidad científica comenzó a extenderse. JDRF, uno de los principales patrocinadores de la investigación sobre curaciones, se negó a respaldarla.
Sin embargo, inició los primeros ensayos clínicos de intervención inmunológica en personas con diabetes a largo plazo, en lugar de solo en personas con diabetes de nueva aparición.
En 2018, en un movimiento sin precedentes, la JDRF y la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) emitieron una declaración conjunta advirtiendo a la comunidad que no se entusiasmara demasiado con su investigación. Señalaron que sus estudios tenían tamaños de muestra muy pequeños y que "los hallazgos provocan preguntas que invitan a la reflexión, pero no respuestas definitivas" que se necesitan antes de que su trabajo pueda promocionarse ampliamente como un éxito.
¿Avance o no?
Pero Faustman dice que si nos fijamos en muchos descubrimientos que ella y sus colegas han hecho a lo largo de los años, a menudo fueron refutados en ese momento y luego aceptados 10 años después, cuando otros investigadores se pusieron al día.
Proporciona una lista de ejemplos de los primeros dogmas científicos que Faustman y sus colegas desafiaron, que luego resultaron ser ciertos:
- La identificación del sistema inmunológico sigue atacando a las células beta productoras de insulina mucho después del diagnóstico inicial.
- La identificación de la diabetes tipo 1 se debe en gran parte a cambios en las células CD8 "mal educadas", además del papel bien aceptado de las células CD4.
- Confirmar que la hormona TNF puede matar las células CD8 "malas" e inducir células T reguladoras útiles
- Identificar que la mayoría de las personas con diabetes Tipo 1 continúan secretando cantidades variables de insulina y péptidos C durante décadas después del diagnóstico inicial
- Las células de los islotes identificadores tienen marcadores de HLA de clase 1 que rastrean el desarrollo deficiente de las células T y el descubrimiento de un "defecto intracelular posterior en una vía sensible al TNF".
- Mostrando TNF inducido por BCG, que revierte la T1D en etapa terminal en ratones
"Siempre hemos intentado hacer cosas innovadoras", dice Faustman, que sigue avanzando a pesar de la falta de un apoyo más amplio de la comunidad de investigadores de diabetes Tipo 1.
“Casi todos los avances importantes en la historia de la medicina comenzaron como una controversia. No me importa lo que diga la gente siempre que sea honesto ”, agrega Faustman. "Como dijo Daniel Moynihan, 'todos tienen derecho a su propia opinión, pero no a sus propios hechos'".
El autor y defensor de la diabetes James Hirsch resumió la controversia de Faustman de esta manera: “En el mundo de la ciencia formal, ella es una pensadora poco convencional, está haciendo experimentos que nadie más está haciendo y ha dedicado su vida a la causa. Ella también revuelve las plumas porque promueve su trabajo y atrae publicidad. La extravagancia no es admirada en la ciencia, y algunos de los ataques en su contra han sido personales e injustos. Pero su problema más grande, y la razón por la que la JDRF ha rechazado sus solicitudes a lo largo de los años, se centra en la reproducibilidad de su investigación y la solidez general de su trabajo ".
Financiando su trabajo: una relación inesperada
Después de que el multimillonario Lee Iacocca perdió a su esposa, Mary McCleary, por complicaciones de la diabetes Tipo 1, estaba decidido a invertir parte de su riqueza en encontrar una cura para la enfermedad y comenzó la Fundación de la Familia Iacocca.
Conocido en gran parte por el desarrollo del Ford Mustang, Iacocca fue un exitoso ejecutivo de automóviles en Ford Motors y también fue reconocido por revivir la Chrysler Corporation en los años 80.
"Un día, estoy en mi oficina y aparece este tipo", recuerda Faustman. Se trataba de George Cahill, un conocido investigador de la diabetes, director senior del Joslin Diabetes Center en Boston y ex presidente del Instituto Médico Howard Hughes.
"Él dijo: 'Estoy realmente interesado en tu trabajo y me gusta el hecho de que estés interesado en la inmunología humana", recuerda Faustman. "Dijo que había sido seleccionado [por Iacocca] para encontrar jóvenes haciendo cosas innovadoras".
El resultado fue un pequeño programa de subvenciones centrado en linfocitos diabéticos, y la Iacocca Family Foundation ha contribuido financieramente a su investigación desde entonces, incluida una suma global de $ 10 millones para sus ensayos clínicos de fase I.
Entre ese y otros donantes privados, Faustman Lab ha recaudado más de $ 22 millones a lo largo de los años y continúa recaudando fondos activamente.
Comenzando con la vacuna BCG
La vacuna BCG que es el foco de la investigación de la diabetes de Faustman existe desde hace más de 100 años, principalmente conocida por su capacidad para proteger a los humanos de la tuberculosis.
Inicialmente, el uso de BCG para tratar la diabetes tipo 1 se hizo con la esperanza de que evitaría que el sistema inmunológico destruyera las preciadas células beta productoras de insulina.
Pero a principios de la década de 2000, Faustman se propuso utilizar BCG para aumentar los niveles de la hormona conocida como TNF. Está bien establecido que las personas con enfermedades autoinmunes tienen deficiencia de TNF. Al aumentar el TNF, Faustman tenía como objetivo eliminar las células T que matan a las células beta y aumentar la cantidad de células T reguladoras, lo que ayudaría al páncreas a producir nuevas células beta.
Al principio, Faustman intentó encontrar un fabricante farmacéutico para discutir la producción de una nueva fuente de TNF, pero encontraron que era demasiado costoso, que duraba solo unos minutos una vez administrado en el cuerpo humano y potencialmente mortal si recibía demasiado.
"La vacuna BCG, por otro lado, es un medicamento simple que se usa para las vacunas en todo el mundo, entonces, ¿por qué estamos tratando de recrear esto?" Pregunta Faustman.
Ensayo de fase I de Faustman
En ensayos con ratones, la vacuna BCG fue eficaz en ratones diabéticos cercanos a la muerte, por lo que Faustman rompió una norma en la investigación de la diabetes y eligió a personas con diabetes a largo plazo para participar en su ensayo de fase I que comenzó en 2007.
“En ese momento, nos preocupaba que no tuviéramos el presupuesto para reclutar nuevos pacientes”, dice Faustman.
Al final, pudieron usar la vacuna BCG para tratar la diabetes Tipo 1 en 9 participantes, todos los cuales habían vivido con la enfermedad durante 15 a 20 años. Los primeros resultados fueron decepcionantes.
A las 22 semanas, no hubo cambios en los resultados de A1C ni en la producción de insulina. Faustman encontró pequeños cambios en los biomarcadores, como las células T reguladoras y las células del péptido C. Independientemente, dice que estos hallazgos no se sentirían como una gran victoria para quienes viven con la carga diaria de la diabetes tipo 1.
Casi al mismo tiempo, se publicó una investigación que usaba la vacuna BCG en pacientes con esclerosis múltiple de nueva aparición, y fue impresionante.
“Esos datos mostraron que el BCG estaba previniendo las recaídas, mostrando en las imágenes de resonancia magnética que las lesiones [en el cerebro] no progresaban, y algunas incluso se estaban revirtiendo”, recuerda Faustman. “Y estos hallazgos ocurrieron después del segundo y tercer año de iniciar el tratamiento con BCG. BCG está deteniendo la enfermedad y produciendo la recuperación del cerebro ".
Esta investigación llevó a Faustman a reabrir su propio estudio de BCG, que se cerró después de que se completara la prueba planificada de 22 semanas.
"Analizamos nuestros datos y pensamos: '¿Por qué pensaríamos que veríamos datos clínicamente significativos a las 22 semanas?' Nos dimos cuenta de que necesitábamos reabrir ese estudio y observar los resultados a más largo plazo".
Efectivamente, cuando trajeron a todos los participantes de regreso tres o cuatro años después de las vacunas BCG, encontraron cambios notables.
"Comenzamos mirando sus A1C", explica Faustman, "y no fue un hallazgo sutil".
Tres años después de recibir BCG, todos los participantes experimentaron entre un 10 y un 18 por ciento de reducción en la A1C, y sus necesidades de insulina habían disminuido en al menos un tercio.
Ella dice que muchas personas cuestionaron su elección de incluir pacientes a largo plazo en lugar de recién diagnosticados. Su respuesta: "Existe la creencia de que una vez que se contrae la enfermedad y la ha tenido durante años, ya es demasiado tarde. Pero, ¿no es eso lo que quiere el público: un tratamiento para las personas que han tenido diabetes durante años y años? "
El otro punto de crítica fue el tamaño de la muestra de solo nueve pacientes. "Cuando ve un estudio pequeño con una gran importancia estadística, significa que todos respondieron al tratamiento", dice.
Además, Faustman y su equipo esperaron un año para publicar los resultados de su ensayo de Fase I, y luego hicieron un seguimiento más completo de cinco años, publicado en 2018. Ella dice que “se resistieron a publicar los hallazgos hasta que pudiéramos comprender mejor qué llevó a la correcciones estables y a largo plazo en los niveles de azúcar en sangre y una caída de un tercio en las necesidades de insulina ".
Explorando sus propios resultados
“Hemos analizado de cerca lo que hace el páncreas al administrar glucagón y extraer sangre. Solo hubo un pequeño destello en la secreción de insulina. No hay forma de que esta pequeña cantidad pueda explicar una caída en la A1C del 8,5 al 7,0 por ciento ”, explica Faustman.
"¿Fue un cambio en la resistencia a la insulina?" recuerda a Faustman de su próxima suposición especulativa.
Una prueba cara, enviaron sueros de pacientes a Metabolon, un laboratorio único que analiza bioquímica, genética y más.
Los resultados: no hubo cambios significativos en la resistencia a la insulina cuando se evaluaron los metabolitos consistentes con este cambio metabólico.
Lo que sí encontraron, sin embargo, fue un gran aumento en el "metabolismo de las purinas". Las purinas son ácido úrico que se acumula en la sangre, pero ¿por qué el BCG afectaría esto?
"Cuando profundizamos en la comprensión de esto, nos dimos cuenta de que, al inicio, [las personas con diabetes] tenían un efecto metabólico que no se había descrito antes", explica Faustman. "Las personas con diabetes tipo 1 utilizan más fosforilación oxidativa que glucólisis para obtener energía".
La fosforilación oxidativa no utiliza azúcar como combustible en comparación con la glucólisis, que utiliza toneladas.
"Este es un defecto en los glóbulos blancos", explica Faustman. “Observamos el sistema linfoide de los participantes antes de que comenzaran con BCG y no usaban mucha azúcar como energía. Luego nos ocupamos de BCG y la glucosa era ahora su principal fuente de energía. El tratamiento con BCG estaba cambiando el metabolismo linfoide para convertirse en un regulador de los niveles de azúcar en sangre ".
Recordando que la BCG es en realidad una cepa de tuberculosis viva pero debilitada, se sabe que cuando se desarrolla tuberculosis, cambia el metabolismo energético de la misma manera.
"Nuestro mejor resultado fue un valor atípico", dice Faustman de los participantes. “Su A1C es del 5,5 por ciento, a veces puede dejar de usar la insulina por completo durante unos meses. Entonces podría ver que sus niveles de azúcar en sangre comienzan a subir de nuevo y vuelve a tomar una pequeña cantidad de insulina ".
Faustman agrega que, extrañamente, cuando sus niveles de azúcar en sangre comienzan a subir, no produce cetonas.
“Controlamos las cetonas en todos nuestros participantes. Creemos que la razón por la que no va a tener cetoacidosis es porque la vía que conduce al uso de la fosforilación oxidativa comienza justo después de la producción de cetonas ".
Si BCG está impidiendo el proceso de fosforilación oxidativa como fuente primaria de energía, tampoco se están produciendo cetonas.
“Nos dimos cuenta a nivel sistémico de que podíamos cambiar el metabolismo del azúcar. Los participantes también experimentan menos niveles bajos de azúcar en sangre porque sus dosis de insulina han disminuido mucho ".
Faustman agrega que, si bien saben que la BCG puede reducir el nivel de A1C de una persona entre un 10 y un 18 por ciento, no han probado el tratamiento en los casos más extremos con A1C por encima del 10 por ciento.
“Esta es una enfermedad tan individual. ¿Podrían los resultados de este tratamiento significar que algunas personas terminan simplemente tomando algo de insulina basal mientras que otras pueden optar por usar insulina solo en las comidas? No lo sabemos todavía ", dice.
Fase II: la investigación de Faustman hoy
En la actualidad, Faustman y su equipo continúan siguiendo a los pacientes que han participado en múltiples ensayos de BCG en el laboratorio, incluidos los 150 pacientes del ensayo clínico de fase II doble ciego que comenzó en 2015. La fecha estimada de finalización de ese estudio en el El sitio ClinicTrials.gov es julio de 2023, una línea de tiempo sorprendentemente larga.
“Estamos creando un conjunto de datos grande y bien controlado”, explica Faustman. "A la espera de la aprobación de la FDA, esperamos que este año comience un ensayo pediátrico en varias instituciones".
Hasta la fecha, dice que más de 236 pacientes han participado en los ensayos de BCG ya sea completados o inscritos y 143 han sido tratados con BCG.
Los escépticos creen que Faustman puede estar demorando los pies al completar las pruebas de la próxima ronda. Y dada la declaración conjunta de la JDRF y la ADA en la que se pide cautela al interpretar los resultados de la Fase I, algunos creen que defender y apoyar a Faustman podría plantear un conflicto de intereses para otros expertos de la comunidad cuya investigación está financiada y apoyada por la JDRF.
¿Pero quién sabe? Este retroceso puede eventualmente ayudarla a obtener más apoyo de la comunidad de investigadores, no muy diferente de lo que sucedió con el trabajo revolucionario del Dr. Bernard Fisher que desafió las normas en el tratamiento del cáncer de mama.
La creciente popularidad de BCG en otras investigaciones
Mientras tanto, el uso de la vacuna BCG para tratar otras afecciones ha ganado una popularidad notable.
“Uno de nuestros mayores desafíos no fue solo que teníamos mucho que aprender sobre la diabetes tipo 1, teníamos mucho que aprender sobre BCG”, explica Faustman.
“Como parte de una coalición global de investigadores de BCG, hemos cambiado fundamentalmente nuestra comprensión de cómo BCG interactúa con el sistema inmunológico, cuánto tiempo tarda en funcionar y cuánto tiempo dura”, dice ella.
“Recibo una llamada al menos una vez al mes de alguien que trabaja en fibromialgia, alergias, autoinmunidad, Alzheimer y otras afecciones que podrían beneficiarse de la BCG. Existe un interés mundial, especialmente en Europa y Australia. Incluso hay algunos conjuntos de datos muy interesantes que muestran que la cepa correcta de BCG, en el momento y la secuencia correctos, puede retrasar la aparición y posiblemente prevenir la diabetes tipo 1 ".
También hay 22 ensayos globales que utilizan BCG para prevenir o disminuir el impacto de COVID-19. Faustman detalla la investigación de BCG y COVID-19 en su propio trabajo, señalando que múltiples estudios han demostrado que hay menos casos de COVID en áreas donde la vacuna BCG se aplica universalmente. El Dr. Faustman es co-investigador principal en un ensayo multicéntrico de BCG / COVID-19.
Por supuesto, a medida que aumenta la popularidad de BCG y los datos continúan expandiéndose, Faustman ha encontrado nuevos e interesantes aliados, como compañías de seguros médicos y grandes empleadores, que comprenden el valor de una intervención económica con dosis limitadas.
“Ahora soy mucho más popular. ¡Tengo muchos amigos nuevos! " observa con diversión considerando las críticas que ha recibido a lo largo de los años.
“También ha habido interés de las grandes farmacéuticas, pero no tanto en BCG”, dice Faustman. “Saben que hemos identificado un camino novedoso y están empezando a pensar en nuevas formas de atacarlo. Será interesante ver qué se les ocurre ".
En cuanto a los participantes del ensayo, nunca faltan a una cita.
"Tengo participantes que alquilan una casa rodante en Montana y conducen a Boston para no tener que preocuparse de que el COVID-19 interfiera con sus citas", dice Faustman con gratitud. “Nuestros participantes están muy educados sobre su enfermedad y están agradecidos de participar. Es un verdadero privilegio para nuestro personal de enfermería ".
El interés de otras personas con diabetes Tipo 1 también sigue creciendo.
Faustman tiene una larga lista de espera de pacientes a los que les encantaría inscribirse en el próximo estudio, si tan solo fuera así de simple.
“Todo el mundo debería registrarse. Recibirá el boletín una vez al año con actualizaciones y se le notificará sobre las próximas oportunidades de prueba.Pero nuestras pruebas son muy limitadas con detalles específicos sobre cuánto tiempo ha vivido con la diabetes tipo 1 y otros factores que significan que no cualquiera puede participar ”, explica.
Las personas con diabetes Tipo 1 pueden enviar un correo electrónico a [email protected] para registrarse y mantenerse al día sobre el trabajo de Faustman.
En cuanto a los críticos, Faustman pretende seguir ignorándolos.
“El descubrimiento es siempre un proceso disruptivo”, dice Faustman. "No estoy aquí para confirmar lo que la gente quiere ver".
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